Sau khi đăng cơ làm hoàng đế, trong cùng tháng (ÂL), Đường Cao Tông đã bổ nhiệm Lý Thế Tích làm Lạc châu thứ sử, Khai phủ nghi đồng tam ti, Đồng trung thư môn hạ. Đường Cao Tông quy định việc dùng riêng lẻ từ "Thế" và từ "Dân" cũng là phạm húy kỵ, vì thế Lý Thế Tích được gọi là Lý Tích. Cùng năm, Đường Cao Tông phong Lý Tích là Thượng thư Tả bộc xạ. Vào mùa đông năm 650, Lý Tích dâng biểu mong được bãi chức Bộc xạ, Đường Thái Tông chấp thuận, song Lý Tích vẫn giữ chức Khai phủ nghi đồng tam ti, làm chủ chính sự. Năm 653, Đường Cao Tông phong Lý Tích chức Tư không.

Năm 655, Đường Cao Tông không còn sủng ái Vương hoàng hậu, song hết mực sủng ái Võ chiêu nghi, vì thế Đường Cao Tông muốn phế truất Vương hoàng hậu và đưa Võ chiêu nghi lên thay thế. Hầu hết quần thần đều phản đối Võ chiêu nghi làm hoàng hậu, song Lý Tích, Trưởng Tôn Vô Kỵ và Vu Chí Ninh lại im lặng. Tuy nhiên, khi Đường Cao Tông triệu Lý Tích đến để hỏi ý, Lý Tích đã nói: Đó là gia sự của bệ hạ, hà tất phải hỏi người ngoài. Đường Cao Tông đã quyết định phế truất Vương hoàng hậu làm thứ dân và đưa Võ chiêu nghi làm hoàng hậu, lệnh cho Lý Tích làm sứ giả nghi lễ. Võ hoàng hậu nhanh chóng kiểm soát triều đình, thăng chức cho những người ủng hộ bà và tiến hành thanh trừng gần như tất cả những người chống đối hoặc thể hiện sự phản đối, Lý Tích do không phản đối hoàng hậu nên đã thoát nạn (Lý Tích trên danh nghĩa được giao phụ trách điều tra lời tố cáo Trưởng Tôn Vô Kỵ âm mưu làm phản). Năm 663, Lý Tích được giao điều tra cáo buộc tham nhũng chống lại Lý Nghĩa Phủ (李義府) - người của Võ hoàng hậu, kết quả là Lý Nghĩa Phủ bị loại bỏ song vai trò của Lý Tích là không rõ ràng.

Tại Cao Câu Ly, sau khi Uyên Cái Tổ Văn qua đời, hai con là Uyên Nam Sinh và Uyên Nam Kiến tranh giành quyền lực với nhau, kết quả là Uyên Nam Sinh phải chạy trốn sang Đường. Nhân cơ hội này vào khoảng tết năm 667, Đường Cao Tông bổ nhiệm Lý Tích làm Liêu Đông đạo hành quân tổng quản, lãnh binh đi đánh Cao Câu Lý, Uyên Nam Sinh (nay đổi sang họ Toàn vì húy kỵ Đường Cao Tổ) dẫn đường. Vào mùa thu năm 667, Lý Tích chiếm được Tân Thành (nay thuộc Phủ Thuận), và sau đó tiếp tục tiến quân. Trong khi đó, các bộ tướng của ông là Bàng Đồng Thiện (龐同善), Cao Khản (高侃), và Tiết Nhân Quý, cũng đánh bại quân của Uyên Nam Kiến. Tuy nhiên, hạm đội Đường do Quách Đãi Phong (郭待封) thống soái lại gặp khó khăn trong việc cung cấp lương thực, Quách Đãi Phong muốn cầu viện Lý Tích, song sợ rằng nếu tin này đến chỗ quân Cao Câu Ly thì sẽ bị lộ nhược điểm. Quách Đãi Phong quyết định viết một bài thơ ám hiệu và gửi cho Lý Tích. Thoạt đầu, Lý Tích không hiểu rằng đó là ám hiệu, tức giận rằng Quách Đãi Phong lại viết thơ ở tiền tuyến, song quân quản ký Nguyên Vạn Khoảnh (元萬頃) đã có thể giải mã bài thơ, Lý Tĩnh biết được nội dung thỉnh cầu và đã chuyển lương thực cho quân của Quách. Sau đó, Uyên Nam Kiến phòng thủ theo tuyến sông Áp Lục, quân của Lý Tích không thể vượt sông cho đến tận mùa thu năm 668. Sau khi vượt sông Áp Lục, Lý Tĩnh tiến đến quốc đô Bình Nhưỡng của Cao Câu Ly và bao vây thành. Bảo Tạng Vương cùng đệ của Uyên Nam Kiến là Uyên Nam Sản và một số quan lại của Cao Câu Ly đã đầu hàng quân Đường, song Uyên Nam Kiến vẫn tiếp tục chiến đấu. Một vài ngày sau đó, bộ tướng của Uyên Nam Kiến là hòa thượng Tín Thành (信誠) mở cổng thành và đầu hàng. Uyên Nam kiến cố quyên sinh, song bị quân Đường bắt được và cứu mạng. Cũng trong năm đó, sau khi Lý Tích trở về Trường An, triều đình Đường tổ chức một cuộc diễu hành lớn nhằm vinh danh ông, thăng làm 'thái tử thái sư'. Khoảng tết năm 669, khi Đường Cao Tông làm lễ tế Thiên, đã cho Lý Tích tế sau mình, một vinh dự đặc biệt.

Năm 669, Lý Tích lâm bệnh, Đường Cao ông đã triệu tất cả các anh em và con của Lý Tích đang phụng sự ở ngoài kinh thành trở về để chăm sóc cho ông. Lý Tích chỉ nhận thuốc do Đường Cao Tông và Thái tử Lý Hoằng trao, song mặt khác lại từ chối điều trị, nói rằng:

Ta vốn chỉ là một điền phu ở Sơn Đông, dựa vào minh chủ, được rất nhiều phú quý, được làm đến chức tam đài. Nay ta đã sắp 80 tuổi [âm], sao trái với số mệnh được? Cuộc sống của ta dài ngắn tất đã có hạn định, sao cần phải cầu y nhân cứu sống

Vào một ngày, Lý Tích triệu em là Lý Bật (李弼) đến và nói với Lý Bật rằng đã cảm thấy bệnh tình khá hơn, và nên tập hợp toàn bộ thân thích để thiết tiệc. Đến cuối bữa tiệc, ông nói với Lý Bật:

Ta tự lượng được rằng mình tất sẽ tử, muốn cùng các ngươi một lần từ biệt thôi. Các ngươi đừng buồn rầu mà khóc, mà hãy nghe lời ta nói. Ta đã thấy Phòng Huyền Linh, Đỗ Như Hối và Cao Quý Phụ khổ cực mà lập được môn hộ, song hậu duệ lại ngu tối phá gia nên chẳng còn hy vọng gì nữa. Hiện tất cả các đồn khuyển [các con] của ta đều ở đây, ta giao phó chúng cho ngươi. Sau khi ta qua đời và được an táng, hãy chuyển đến ở tại phòng ngủ của ta và chăm sóc cho bọn trẻ, trông nom chúng cẩn thận. Nếu bất cứ đứa nào có hành vi bất luân, giao du với kẻ xấu, hãy đánh chết rồi hậu tấu [với hoàng đế].

Khoảng tết năm 670, Lý Tích qua đời. Đường Cao Tông chuyết triều trong 7 ngày, phong tước cho Lý Tích là Thái úy, Dương châu Đại đô đốc, thụy hiệu Trinh Vũ, bồi táng ở Chiêu lăng. Ông được an táng theo nghi lễ đặc biệt, và theo chỉ của Đường Cao Tông, lăng mộ của ông được xây dựng theo hình một vài ngọn núi lớn thuộc lãnh thổ Đông Đột Quyết và Tiết Diên Đà, nhằm tưởng nhớ các chiến công của ông.

Do trưởng tử Lý Chấn (李震) qua đời trước ông, tước hiệu Anh quốc công do con của Lý Chấn là Lý Kính Nghiệp (李敬業) kế tập. Năm 684, sau khi Đường Cao Tông qua đời, Võ thái hậu phế truất tam tử là Đường Trung Tông, đưa tứ tử lên thay thế, tức Đường Duệ Tông, song lại có bước đi nhằm tự mình đoạt lấy hoàng vị, Lý Kính Nghiệp đã tiến hành nổi dậy. Đáp lại, Võ thái hậu đã cho phá hủy lăng mộ của Lý Tích, tước bỏ các chức tước mà Đường Cao Tổ đã tặng sau khi Lý Tích qua đời, đồ sát gần như toàn bộ các hậu duệ của Lý Tích. Năm 705, sau khi Đường Trung Tông phục vị, lăng mộ và chức tước của Lý Tích được khôi phục.